Wie entstehen Medikamente?

Am Anfang der Medikamentenentwicklung steht die Suche nach einem therapeutischen Angriffspunkt. Das kann ein Molekül, ein bestimmtes Merkmal oder eine Struktur im Körper sein, die bei einer Krankheit eine entscheidende Rolle spielt. Häufig sind es Enzyme, Rezeptoren oder andere Proteine.

Anschliessend suchen die Forschenden nach einem Stoff, der diesen Angriffspunkt beeinflussen kann. Dazu werden in automatisierten Tests Millionen von Substanzen geprüft. Zeigt eine Substanz Erfolg, spricht man von einem Treffer oder Hit.

Diese Treffer werden chemisch und biologisch so verändert, dass sie besser passen – ähnlich wie ein Schlüssel, der erst nach dem Feinschliff problemlos ins Schloss passt. Das Ziel ist es, einen Wirkstoff herzustellen, der stark und möglichst zielgenau wirkt, ohne an anderen Stellen Schaden anzurichten.

Schon in dieser Phase arbeiten Forschende aus vielen Fachgebieten. So entstehen aussichtsreiche Kandidaten, die im nächsten Schritt weiterentwickelt werden.

In der präklinischen Phase wird untersucht, wie der Stoff aufgenommen, verteilt und wieder ausgeschieden wird. Ebenso prüfen Forschende, ob er giftig wirkt, das Erbgut schädigt oder Krebs auslösen kann.

Ein Teil dieser Tests findet im Reagenzglas oder mit Zell- und Gewebekulturen statt. Andere Fragen lassen sich nur am ganzen Organismus beantworten. Deshalb schreibt das Gesetz bestimmte Tierversuche vor.

Nur Substanzen, die sich als sicher und wirksam erweisen, dürfen in Studien mit Menschen geprüft werden. Da viele Wirkstoffe in dieser Phase scheitern, bleibt nur ein Bruchteil übrig. Die präklinische Prüfung dauert meist rund zwei Jahre – von Projektbeginn bis hier sind oft schon mehr als fünf Jahre vergangen.

Bevor ein Wirkstoff erstmals am Menschen getestet werden darf, braucht es grünes Licht von Swissmedic und den zuständigen Ethikkommissionen. Diese prüfen medizinische, rechtliche und ethische Fragen. Im Zentrum steht stets der Schutz der Teilnehmenden.

In Phase I erhalten rund 20 bis 100 – in der Regel gesunde – Freiwillige sehr kleine Mengen des neuen Wirkstoffs. Ziel ist es nicht, die Wirksamkeit zu prüfen, sondern die Verträglichkeit. Forschende beobachten, wie der Stoff aufgenommen, verteilt, umgewandelt und ausgeschieden wird. So werden auch erste Nebenwirkungen sichtbar.

Durch abgestufte Dosierungen lässt sich bestimmen, welche Mengen sicher sind und ab wann Beschwerden auftreten. Die gewonnenen Daten helfen zudem, die passende Darreichungsform zu entwickeln – ob Tablette, Kapsel oder Tropfen. Diese Phase dauert in der Regel mehrere Monate.

In Phase II wird ein Wirkstoff erstmals an erkrankten Patientinnen und Patienten erprobt. Ihre behandelnden Ärztinnen und Ärzte informieren über die Möglichkeit zur Teilnahme und begleiten sie während der Studie. Im Schnitt nehmen gemäss dem Pharmaunternehmen Novartis 100 bis 500 Personen teil.

Nun steht die Frage im Zentrum, ob das Medikament tatsächlich wirkt und in welcher Dosis es am besten verträglich ist. Um verlässliche Ergebnisse zu erhalten, werden die Teilnehmenden nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen eingeteilt.

Eine Gruppe bekommt das neue Medikament, die andere ein Placebo oder die bisherige Standardtherapie. Weder die Patientinnen und Patienten noch die behandelnden Ärztinnen und Ärzte wissen, wer in welcher Gruppe ist. So bleibt das Ergebnis möglichst zuverlässig.

Geprüft werden dabei nicht nur Wirksamkeit und Nebenwirkungen, sondern auch, wie sich der Wirkstoff im Körper verändert. Zeigen sich inakzeptable Effekte, wird die Behandlung sofort abgebrochen. Phase-II-Studien dauern in der Regel 6 bis 12 Monate.

Wenn ein Präparat die ersten beiden Phasen bestanden hat, folgt der entscheidende Schritt: Phase III. Hier wird das neue Medikament in gross angelegten, oft internationalen Studien an mehreren Tausend Patientinnen und Patienten getestet.

Ziel ist es zu prüfen, ob die Wirksamkeit und dieVerträglichkeit auch in einer grossen und vielfältigen Gruppe erhalten bleiben.

Dabei zeigt sich oft, dass Medikamente nicht bei allen gleich wirken. Unterschiede in Blutwerten oder im Erbgut können die Wirkung beeinflussen. Solche Merkmale nennt man Biomarker. Sie helfen zu erkennen, welche Patientinnen und Patienten besonders von einer Therapie profitieren könnten.

Untersucht werden zudem Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten. Am Ende dieser Studien werden die zuvor festgelegten Behandlungserfolge ausgewertet – etwa das vollständige Abklingen einer Infektion oder das Hinauszögern von Krankheitsschüben bei chronischen Leiden.

Phase-III-Studien dauern zwischen zwei und fünf Jahren. Von zehn Wirkstoffen, die in Phase I gestartet sind, schafft es in der Regel nur einer bis hierhin.

Wenn ein Medikament alle klinischen Phasen besteht, stellt die Herstellerfirma bei Swissmedic einen Zulassungsantrag. Gibt es keine wirksamen Alternativen, kann Swissmedic ein beschleunigtes Zulassungsverfahren bewilligen.

Swissmedic entscheidet nur über die Zulassung. Ob die Grundversicherung das Medikament bezahlt, beurteilt später das Bundesamt für Gesundheit. Es prüft Wirksamkeit, Zweckmässigkeit und Wirtschaftlichkeit.

Nach der Zulassung beobachten Forschende und Behörden das Medikament weiter. Sie sammeln Erfahrungen aus dem Alltag, erkennen seltene oder erst langfristig auftretende Nebenwirkungen und ergreifen bei Problemen sofort Massnahmen. Hersteller müssen solche Vorkommnisse melden.

Bevor ein Medikament erstmals am Menschen getestet wird, muss es seine Sicherheit im Labor beweisen. Viele Fragestellungen lassen sich heute mit Zellkulturen, Organoiden (organähnliche Mikrostrukturen, die sich aus Stammzellen bilden) oder computergestützten Verfahren untersuchen.

Doch wenn es um das Zusammenspiel ganzer Organsysteme oder die Wirkung im gesamten Organismus geht, reichen diese Methoden oft nicht aus. Deshalb erlaubt die Schweizer Gesetzgebung Tierversuche, wo keine Alternativen bestehen.

Jeder Versuch muss von den kantonalen Veterinärämtern bewilligt werden, und eine Güterabwägung muss bestehen: Der erwartete Nutzen für die Gesellschaft muss die Belastung der Tiere überwiegen.

Forschende sind zudem verpflichtet, die 3R-Prinzipien einzuhalten – replace, reduce, refine: Tierversuche ersetzen, wo immer möglich; die Zahl der eingesetzten Tiere reduzieren; die Belastung so weit wie möglich verringern.

In der Schweiz überwachen strengste Vorschriften Haltung, Pflege und Ausbildung aller, die mit Labortieren arbeiten. Das nationale 3R-Kompetenzzentrum in Bern bündelt seit 2018 die Anstrengungen von Hochschulen, Industrie, Tierschutz und Bund, um Alternativen schneller in die Praxis zu bringen.

Gleichzeitig wächst das Feld der Alternativen: Künstliche Gewebe, «Organs-on-a-chip», In-silico-Modelle und virtuelle Simulationen zeigen eindrücklich, wie sich Tierversuche künftig reduzieren lassen.

Auch Prof. Dr. med. Thomas D. Szucs, Direktor des Instituts für Pharmazeutische Medizin ECPM an der Universität Basel, betont: «Ein Tiermodell ist immer nur eine Annäherung, die Übertragbarkeit ist nie hundertprozentig. Deshalb suchen wir konsequent nach Ersatz – mit Zellmodellen, künstlichen Organen oder Computermodellen.»

Der Trend zeige klar nach unten, sagt er, «aber ganz ohne Tiere wird es nicht gehen. Gerade bei Fragen der Toxizität braucht es nach wie vor Tiermodelle.»

Von über 1 Million potenzieller Substanzen werden etwa 10 000 in der Grundlagenforschung untersucht. Davon erreichen nur ungefähr 20 Substanzen die präklinische Phase. Von diesen 20 Substanzen wiederum schaffen es 10 in die klinische Phase. Schliesslich gelangt nur 1 Präparat in den Verkauf, wie Interpharma, der Verband der forschenden pharmazeutischen Firmen der Schweiz, schreibt.

Am häufigsten scheitern die Kandidaten an fehlender Wirksamkeit (40–50 Prozent) oder an toxischen Nebenwirkungen (30 Prozent). Weitere 10 bis 15 Prozent weisen ungünstige Eigenschaften auf, etwa weil sie zu schnell abgebaut werden. Rund 10 Prozent fallen aus finanziellen oder strategischen Gründen weg.

In besonderen Fällen kann Swissmedic ein beschleunigtes Zulassungsverfahren erlauben, etwa wenn ein Medikament gegen eine schwere Krankheit eingesetzt werden soll und es bislang keine zufriedenstellende Therapie gibt.

Wird eine beantragte Zulassung abgelehnt, stehen dem Hersteller verschiedene Wege offen – von einer Wiedererwägung bis zu einer Neueinreichung.

Mit modernen Methoden wie der sogenannten Genschere lassen sich fehlerhafte Abschnitte im Erbgut korrigieren. Erste Anwendungen gibt es schon bei seltenen Erbkrankheiten, und in Zukunft könnten so auch verbreitete Leiden wie Herzprobleme oder bestimmte Krebsarten behandelt werden.

Ein weiterer Trend ist die personalisierte Medizin. Sie zielt darauf ab, das richtige Medikament in der passenden Dosis für genau die Patientin oder den Patienten zu finden, der davon profitiert. Dafür nutzen Forschende sogenannte Biomarker – Merkmale im Blut oder im Erbgut, die zeigen, wer auf eine Therapie anspricht.

Künstliche Intelligenz (KI) eröffnet neue Wege, Medikamente schneller und gezielter zu entwickeln. Sie hilft, aus Tausenden von Publikationen die wichtigsten Erkenntnisse herauszufiltern, mögliche Angriffspunkte im Körper zu identifizieren und Wirkstoffe so zu optimieren, dass sie besser wirken und weniger Nebenwirkungen haben.

Auch in klinischen Studien wird KI eingesetzt: Sie unterstützt bei der Auswahl von Teilnehmenden und bei der Auswertung grosser Datenmengen. Eine wichtige Rolle spielen auch Alltagsdaten aus Fitnessarmbändern oder digitalen Tagebüchern. «Echte Versorgungsdaten machen Studien effizienter, genauer und letztlich auch besser», sagt der Experte.