Comment les médicaments voient-ils le jour?

Le développement d’un médicament commence par l’identification d’une cible thérapeutique. Il peut s’agir d’une molécule, d’une caractéristique particulière ou d’une structure de l’organisme qui joue un rôle décisif dans une maladie. Ce sont souvent des enzymes, des récepteurs ou d’autres protéines.

Les équipes recherchent ensuite une substance capable d’interagir avec cette cible thérapeutique, c’est-à-dire de l’inhiber ou de l’activer. Pour ce faire, des millions de substances sont soumises à des tests automatisés. Si une substance réussit ce processus de tests, aussi appelé criblage, elle devient une tête de série (ou une «touche» dans le jargon).

Ces têtes de série subissent alors des modifications chimiques ou biologiques pour que leur effet soit optimal. On peut comparer cette étape au polissage d’une clé pour qu’elle puisse s’insérer parfaitement dans une serrure. L’objectif est de générer un principe actif qui agisse fortement et de manière aussi ciblée que possible sans causer de dommages ailleurs.

À ce stade, on fait déjà appel à des chercheurs couvrant de nombreuses disciplines. C’est ainsi que naissent des candidats prometteurs qui seront développés à l’étape suivante.

La phase préclinique consiste à étudier la manière dont le principe actif pénètre dans l’organisme, comment il y circule et la façon dont l’organisme l’élimine. De même, les équipes de recherche vérifient s’il a un effet toxique, s’il endommage le patrimoine génétique ou s’il peut déclencher un cancer.

Une partie de ces tests est réalisée en éprouvette ou au moyen de cultures cellulaires et tissulaires. D’autres questions ne peuvent être résolues qu’en examinant l’organisme dans son ensemble. C’est pourquoi la loi impose de faire certains essais sur les animaux.

Seules les substances répondant aux critères de sécurité et d’efficacité peuvent être évaluées dans les études conduites sur l’être humain. Peu de principes actifs parviennent à franchir cette étape. Les essais précliniques durent généralement deux ans. Bien souvent, cinq années se sont écoulées entre le début du projet et cette phase.

Pour pouvoir débuter une étude sur l’être humain, il faut tout d’abord obtenir l’approbation de Swissmedic et des comités d’éthique, qui examinent les questions médicales, juridiques et éthiques. La sécurité des participant-es est la priorité absolue.

Au cours de la phase I, de petites doses du principe actif sont administrées à environ 20 à 100 volontaires, généralement en bonne santé. L’objectif n’est pas d’en tester l’efficacité, mais la tolérance. Les chercheur-ses étudient la manière dont il est absorbé, distribué, dégradé et éliminé par l’organisme. C’est ce qui permet de découvrir les premiers effets secondaires.

L’augmentation de la posologie permet de déterminer les quantités qui sont sans danger et celles qui commencent à déclencher des troubles. Les données recueillies aident en outre à développer la forme galénique la plus appropriée (comprimés, gélules ou gouttes). Cette phase dure généralement plusieurs mois.

À cette étape du processus, il est possible d’impliquer pour la première fois des malades pour tester le principe actif. Les médecins traitants informent leurs patient-es de la possibilité de participer à cet essai clinique et les suivent tout au long de l’étude. Selon l’entreprise pharmaceutique Novartis, entre 100 et 500 personnes y participent.

La question est maintenant de déterminer l’efficacité du médicament, mais aussi la tolérance et le dosage optimal. Afin d’obtenir des résultats fiables, les personnes participant à l’étude sont réparties de manière aléatoire en deux groupes.

Un groupe reçoit le nouveau médicament tandis que l’autre reçoit un placebo ou le traitement standard. Ni les patient-es ni les médecins traitants ne savent qui fait partie de quel groupe. C’est ce qui permet de dégager les observations les plus fiables.

Outre l’efficacité et les effets secondaires, l’étude a pour but d’étudier la manière dont le principe actif se modifie dans l’organisme. Si des effets intolérables apparaissent, le traitement est immédiatement interrompu. Les études de phase II durent généralement de 6 à 12 mois.

Lorsqu’un nouveau médicament a passé avec succès les deux premières phases, il passe à l’étape décisive: la phase III. On y teste le médicament sur des milliers de patient-es dans le cadre d’études à grande échelle, souvent conduites dans de nombreux pays.

L’objectif est de vérifier si l’efficacité et la tolérance sont identiques chez de nombreuses personnes différentes.

Souvent, les études montrent qu’un médicament agit différemment selon la personne. Le taux sanguin ou le patrimoine génétique sont susceptibles d’en influencer l’efficacité. De tels indicateurs sont appelés biomarqueurs. Ils permettent d’identifier les patient-es qui vont particulièrement bien réagir à un traitement.

Cette phase étudie également les interactions avec d’autres médicaments. À la fin de la phase clinique, on évalue le succès thérapeutique du nouveau médicament à l’aune de critères fixés au préalable, comme la disparition complète d’une infection ou, dans le cas d’une maladie chronique, une période aussi longue que possible entre deux poussées.

Les études de phase III durent généralement entre deux et cinq ans. Sur dix substances testées en phase I, une seule parvient généralement à ce stade.

Une fois qu’un médicament a passé avec succès toutes les phases cliniques, l’entreprise pharmaceutique peut déposer une demande d’autorisation de commercialisation auprès de Swissmedic. S’il n’existe pas encore de traitement efficace sur le marché, Swissmedic peut autoriser une procédure d’autorisation accélérée.

Swissmedic ne décide que de l’autorisation de mise sur le marché. C’est l’Office fédéral de la santé publique qui décide plus tard si le médicament doit être pris en charge par l’assurance de base. Il se base pour cela sur trois critères: efficacité, adéquation et caractère économique.

Une fois que le médicament est mis sur le marché, les équipes de recherche et les autorités continuent à l’étudier. Elles recueillent les expériences faites au quotidien, identifient les effets secondaires rares ou qui n’apparaissent qu’à long terme. En cas de problèmes, elles prennent immédiatement les mesures qui s’imposent. Le fabricant doit déclarer de tels cas.

Avant de pouvoir tester un médicament sur l’être humain, il faut en prouver la sécurité en laboratoire. On étudie aujourd’hui de nombreuses questions au moyen de cultures cellulaires, d’organoïdes (microstructures semblables à des organes et qui se forment à partir de cellules souches) ou de méthodes assistées par ordinateur.

Mais en général, lorsqu’il s’agit d’étudier l’interaction de systèmes d’organes entiers ou de l’effet d’une substance dans l’ensemble de l’organisme, ces méthodes ne suffisent pas. C’est pourquoi la législation suisse autorise les expériences sur les animaux uniquement si aucune alternative n’est possible.

Chaque expérience doit être approuvée par les services vétérinaires cantonaux et il faut présenter ce que l’on appelle une «pesée des intérêts»: les chercheurs doivent prouver que les bénéfices escomptés pour la société sont plus importants que les souffrances infligées aux animaux.

Par ailleurs, ils sont tenus de respecter les principes 3R (replace, reduce, refine): remplacer les expériences sur les animaux chaque fois que cela est possible, réduire le nombre d’animaux utilisés, diminuer les contraintes subies par ces derniers.

En Suisse, des règles très strictes encadrent l’élevage et les soins des animaux de laboratoire ainsi que la formation de toutes les personnes qui travaillent avec eux. Le Centre de compétence suisse 3R, créé en 2018 et situé à Berne, collabore avec les hautes écoles, l’industrie pharmaceutique, la protection des animaux et la Confédération afin d’accélérer la mise en pratique de méthodes de substitution à l’expérimentation animale.

Dans le même temps, les alternatives sont toujours plus nombreuses: des tissus artificiels, des «organes sur puce», des modèles in silico et des simulations virtuelles sont autant d’options probantes pour réduire l’expérimentation animale à l’avenir.

Le professeur Thomas D. Szucs, docteur en médecine et directeur de l’institut de médecine pharmaceutique ECPM à l’université de Bâle, déclare: «Un modèle animal reste une approximation et on ne peut jamais en transposer les résultats à 100% à l’être humain. C’est pourquoi nous recherchons systématiquement des méthodes de substitution avec des modèles cellulaires, des organes artificiels ou des modèles informatiques.»

On note un net recul des expériences sur les animaux, mais selon lui, «il n’est pas possible de s’en passer complètement. Parce que pour évaluer le risque de toxicité d’une substance, nous avons besoin des modèles animaux.»

Sur plus d’un million de substances potentielles, environ 10 000 sont étudiées dans le cadre de la recherche fondamentale. 20 d’entre elles entrent en phase préclinique, puis 10 accèdent à la phase des essais cliniques. Au bout du compte, seul un médicament sera commercialisé, comme le précise Interpharma, l’association des entreprises pharmaceutiques suisses pratiquant la recherche.

Le plus souvent, les candidats échouent en raison d’un manque d’efficacité (40 à 50%) ou à cause des effets secondaires toxiques (30%). 10 à 15% d’entre eux présentent des propriétés inadéquates, par exemple parce qu’ils se dégradent trop rapidement. Et 10% échouent pour des raisons financières ou stratégiques.

Dans certains cas, Swissmedic peut approuver une procédure d’autorisation accélérée, par exemple lorsqu’un médicament doit être utilisé contre une maladie grave et qu’il n’existe pas de traitement satisfaisant à ce jour.

Si une autorisation de mise sur le marché est refusée, le fabricant dispose alors de plusieurs options, allant du réexamen de sa demande à une nouvelle soumission.

Des méthodes modernes, telles que les «ciseaux moléculaires» permettent de corriger les sections défectueuses du patrimoine génétique. Les premières applications existent déjà pour certaines maladies héréditaires rares et, à l’avenir, des affections plus répandues, comme les problèmes cardiaques ou certains cancers, pourraient être traitées de cette manière.

La médecine personnalisée est une autre approche visant à améliorer l’efficacité des traitements. Son objectif est de trouver le bon médicament, à la dose appropriée, pour la patiente ou le patient qui en bénéficiera précisément. Pour parvenir à ce résultat, les équipes de recherche utilisent des biomarqueurs, c’est-à-dire des caractéristiques dans le sang ou dans le patrimoine génétique, indiquant qui répondra à un traitement.

L’intelligence artificielle (IA) ouvre de nouvelles perspectives pour développer plus rapidement des médicaments et de manière plus ciblée. Elle aide à filtrer les conclusions les plus importantes parmi des milliers de publications, à identifier les points d’attaque possibles dans l’organisme et à optimiser les principes actifs pour qu’ils agissent mieux et aient moins d’effets secondaires.

Les études cliniques ont elles aussi recours à l’IA pour sélectionner les participant-es et évaluer de grands volumes de donnée. Les données relevées au quotidien par les bracelets connectés ou les journaux de bord numériques jouent également un rôle essentiel. «Les données réelles rendent les études plus efficaces, plus précises et, au bout du compte, les améliorent», explique l’expert.